Wetenschappers proberen een revolutionaire nieuwe aanpak uit om reumatoïde artritis, multiple sclerose, lupus en andere verwoestende auto-immuunziekten te behandelen – door het ontregelde immuunsysteem van patiënten te herprogrammeren.
Wanneer de immuuncellen van uw lichaam u aanvallen in plaats van u te beschermen, temperen de huidige behandelingen het vriendelijke vuur, maar ze verhelpen niet wat de oorzaak ervan is. Patiënten worden een leven lang geconfronteerd met dure pillen, injecties of infusies met enkele ernstige bijwerkingen – en maar al te vaak zijn de medicijnen niet voldoende om hun ziekte onder controle te houden.
Aanbevolen video’s
“We gaan een nieuw tijdperk binnen”, zegt dr. Maximilian Konig, een reumatoloog aan de Johns Hopkins Universiteit, die enkele van de mogelijke nieuwe behandelingen bestudeert. Ze bieden “de kans om ziekten onder controle te houden op een manier die we nog nooit eerder hebben gezien.”
Hoe? Onderzoekers veranderen disfunctionele immuunsystemen, en onderdrukken ze niet alleen, op verschillende manieren die erop gericht zijn krachtiger en preciezer te zijn dan de huidige therapieën.
Ze zijn zeer experimenteel en vanwege mogelijke bijwerkingen tot nu toe grotendeels beperkt tot patiënten die de huidige behandelingen hebben uitgeput. Maar mensen die aan een vroege studie beginnen, verlangen naar hoop.
“Wat is er in hemelsnaam mis met mijn lichaam?” Mileydy Gonzalez, 35, uit New York herinnert zich dat ze huilde, gefrustreerd omdat niets haar dagelijkse lupuspijn kon helpen.
De ziekte werd op 24-jarige leeftijd gediagnosticeerd en verergerde, waarbij haar longen en nieren werden aangetast. Gonzalez had moeite met ademhalen, had hulp nodig bij het staan en lopen en kon haar driejarige zoon niet ophalen toen haar arts van NYU Langone Health afgelopen juli een onderzoek van het ziekenhuis voorstelde met een behandeling die was aangepast aan kanker.
Gonzalez had nog nooit van die CAR-T-therapie gehoord, maar besloot: “Ik ga je vertrouwen.” Gedurende een aantal maanden kreeg ze langzaam energie en kracht terug.
“Ik kan echt rennen, ik kan mijn kind achtervolgen”, zei Gonzalez, die nu pijn- en pilvrij is. “Ik was vergeten wat het was om mezelf te zijn.”
‘Levende medicijnen’ resetten kwaadaardige immuunsystemen
CAR-T is ontwikkeld om moeilijk te behandelen vormen van bloedkanker uit te roeien. Maar de cellen die slecht gaan bij leukemieën en lymfomen – immuuncellen die B-cellen worden genoemd – gaan bij veel auto-immuunziekten op een andere manier mis.
Sommige Amerikaanse onderzoeken bij muizen suggereerden dat CAR-T-therapie deze ziekten zou kunnen helpen. Vervolgens probeerde Dr. Georg Schett van de Universiteit van Erlangen-Neurenberg het in Duitsland bij een ernstig zieke jonge vrouw bij wie andere lupusbehandelingen niet hadden gefaald. Na één infuus is ze sinds maart 2021 in remissie – zonder ander medicijn.
Vorige maand vertelde Schett op een bijeenkomst van het American College of Rheumatology hoe zijn team geleidelijk enkele tientallen patiënten behandelde, met bijkomende ziekten zoals myositis en sclerodermie – en tot nu toe weinig terugval.
Die eerste resultaten waren ‘schokkend’, herinnerde Konig van Hopkins zich.
Ze leidden tot een explosie van klinische onderzoeken waarin CAR-T-therapie in de VS en in het buitenland werd getest voor een groeiende lijst van auto-immuunziekten.
Hoe het werkt: Immuunsoldaten, T-cellen genaamd, worden uit het bloed van een patiënt gefilterd en naar een laboratorium gestuurd, waar ze zijn geprogrammeerd om hun B-celverwanten te vernietigen. Na wat chemotherapie om extra immuuncellen uit te roeien, worden miljoenen exemplaren van deze ‘levende medicijnen’ terug in de patiënt gebracht.
Hoewel auto-immuunmedicijnen zich op bepaalde B-cellen kunnen richten, zeggen experts dat ze de diep in het lichaam verborgen cellen niet kunnen verwijderen. CAR-T-therapie richt zich zowel op de probleem-B-cellen als op de gezonde B-cellen die uiteindelijk op hol kunnen slaan. Schett theoretiseert dat de diepe uitputting het immuunsysteem opnieuw opstart, zodat wanneer er uiteindelijk nieuwe B-cellen worden gevormd, ze gezond zijn.
Andere manieren om kwaadaardige cellen te herprogrammeren
CAR-T is afmattend, tijdrovend en kostbaar, mede omdat het maatwerk is. Een CAR-T-kankerbehandeling kan $ 500.000 kosten. Nu testen sommige bedrijven kant-en-klare versies, die vooraf zijn gemaakt met cellen van gezonde donoren.
Een andere benadering maakt gebruik van ‘vredeshandhavers’-cellen die centraal staan bij de Nobelprijs van dit jaar. Regulerende T-cellen zijn een zeldzame subset van T-cellen die ontstekingen onderdrukken en andere cellen helpen tegenhouden die per ongeluk gezond weefsel aanvallen. Sommige biotechbedrijven ontwikkelen cellen van patiënten met reumatoïde artritis en andere ziekten om niet aan te vallen, zoals CAR-T doet, maar om auto-immuunreacties te kalmeren.
Wetenschappers zijn ook bezig met het herbestemmen van een andere kankerbehandeling, medicijnen genaamd T-cel-engagers, waarvoor geen maatwerk nodig is. Deze in het laboratorium gemaakte antilichamen werken als een koppelaarster. Ze sturen de bestaande T-cellen van het lichaam om naar antilichaamproducerende B-cellen, zei dr. Ricardo Grieshaber-Bouyer van Erlangen, die met Schett samenwerkt en ook mogelijke alternatieven voor CAR-T bestudeert.
Vorige maand meldde Grieshaber-Bouyer dat hij een kuur met een dergelijk medicijn, teclistamab, had gegeven aan tien patiënten met een verscheidenheid aan ziekten, waaronder de ziekte van Sjögren, myositis en systemische sclerose. Op één na verbeterden alle patiënten aanzienlijk en zes ervan bereikten een medicijnvrije remissie.
Precisieopties van de volgende generatie
In plaats van delen van het immuunsysteem uit te roeien, wil Hopkins’ Konig nauwkeuriger worden en zich richten op “slechts die zeer kleine populatie van kwaadaardige cellen die werkelijk de schade veroorzaken.”
B-cellen hebben identificatiegegevens, zoals biologische streepjescodes, die aantonen dat ze defecte antilichamen kunnen produceren, zei Konig. Onderzoekers in zijn laboratorium proberen T-cel-engavers te ontwikkelen die alleen ‘slechte’ B-cellen markeren voor vernietiging, terwijl gezonde cellen op hun plaats blijven om infecties te bestrijden.
Vlakbij, in een ander Hopkins-laboratorium, bedenkt biomedisch ingenieur Jordan Green een manier waarop het immuunsysteem zichzelf kan herprogrammeren met behulp van instructies van messenger RNA, of mRNA, de genetische code die wordt gebruikt in COVID-19-vaccins.
In het laboratorium van Green schijnt een computerscherm met felgekleurde stippen die op een sterrenstelsel lijken. Het is een biologische kaart die insulineproducerende cellen in de alvleesklier van een muis toont. Rode vlekken zijn kwaadaardige T-cellen die de insulineproductie vernietigen. Geel geeft de regulerende T-cellen voor vredestichters aan – en ze zijn in de minderheid.
Het team van Green wil dat mRNA gebruiken om bepaalde immuun-“generaals” te instrueren om de slechte T-cellen te beteugelen en meer vredestichters te sturen. Ze verpakken het mRNA in biologisch afbreekbare nanodeeltjes die als een medicijn kunnen worden geïnjecteerd. Wanneer de juiste immuuncellen de boodschappen ontvangen, is de hoop dat ze “zich zullen delen, delen, delen en een heel leger gezonde cellen zullen vormen die vervolgens de ziekte zullen helpen behandelen”, zei Green.
De onderzoekers zullen weten dat het werkt als die sterrenstelselachtige kaart minder rood en meer geel laat zien. Onderzoek bij mensen laat nog een paar jaar op zich wachten.
Kunt u auto-immuunziekten voorspellen – en uitstellen of voorkomen?
Een medicijn voor type 1-diabetes “begint de weg”, zegt Dr. Kevin Deane van de Universiteit van Colorado Anshutz.
Type 1-diabetes ontwikkelt zich geleidelijk en bloedonderzoek kan mensen opsporen die het brouwen. Een kuur met het medicijn teplizumab is goedgekeurd om de eerste symptomen uit te stellen, kwaadaardige T-cellen te moduleren en de insulineproductie te verlengen.
Deane bestudeert reumatoïde artritis en hoopt een vergelijkbare manier te vinden om de gewrichtsvernietigende ziekte te blokkeren.
Ongeveer 30% van de mensen met een bepaald zelfreactief antilichaam in hun bloed zal uiteindelijk RA ontwikkelen. Een nieuwe studie volgde sommige van deze mensen zeven jaar lang en bracht immuunveranderingen in kaart die tot de ziekte leidden lang voordat de gewrichten opgezwollen of pijnlijk werden.
Die veranderingen zijn potentiële doelwitten voor medicijnen, zei Deane. Terwijl onderzoekers zoeken naar mogelijke verbindingen om te testen, leidt hij een ander onderzoek genaamd StopRA: National om meer risicovolle mensen te vinden en ervan te leren.
Op al deze fronten is er nog een enorme hoeveelheid onderzoek te doen – en er zijn geen garanties. Er zijn vragen over de veiligheid van CAR-T en hoe lang de effecten ervan aanhouden, maar het is het verst gevorderd in de tests.
Allie Rubin, 60, uit Boca Raton, Florida, heeft dertig jaar lang gevochten tegen lupus, inclusief angstaanjagende ziekenhuisopnames toen de ziekte haar ruggenmerg aantastte. Maar ze kwam in aanmerking voor CAR-T toen ze ook lymfoom kreeg – en hoewel een ernstige bijwerking haar herstel vertraagde, zal het volgende maand twee jaar zijn zonder een teken van kanker of lupus.
“Ik weet nog dat ik op een dag wakker werd en dacht: ‘O mijn god, ik voel me niet meer ziek’”, zei ze.
Dat soort resultaten heeft onderzoekers optimistisch gemaakt.
“We zijn nog nooit zo dichtbij geweest – en we zeggen het niet graag – van een mogelijke remedie”, zegt Konig van Hopkins. “Ik denk dat de komende tien jaar ons vakgebied voor altijd dramatisch zullen veranderen.”
—-