Arts na arts stelde een verkeerde diagnose of negeerde de huiduitslag, zwelling, koorts en hevige pijn van Ruth Wilson zes jaar lang. Ze redde haar leven door te smeken om nog een test in een eerste hulpafdeling die op het punt stond haar opnieuw naar huis te sturen, zonder antwoorden.
Uit die laatste test bleek dat de nieren van de vrouw uit Massachusetts faalden. De dader? Haar immuunsysteem had haar eigen lichaam al die tijd aangevallen en niemand had het opgemerkt.
Aanbevolen video’s
“Ik zou alleen willen dat er een betere manier was waarop patiënten die diagnose konden krijgen zonder door alle pijn heen te moeten gaan, en door de minachting en de gaslighting,” zei ze.
Wilson heeft lupus, bijgenaamd de ziekte van 1000 gezichten vanwege de verscheidenheid aan symptomen – en haar reis biedt een momentopname van de donkere kant van het immuunsysteem. Lupus is een van de schurkenstaten van auto-immuunziekten die maar liefst 50 miljoen Amerikanen en miljoenen meer wereldwijd treffen – moeilijk te behandelen, in opkomst en een van de grootste mysteries van de geneeskunde.
Voortbouwend op ontdekkingen uit kankeronderzoek en de COVID-19-pandemie ontcijferen wetenschappers nu de biologie achter deze slopende ziekten. Ze leggen routes bloot die leiden tot verschillende auto-immuunziekten en verbindingen tussen schijnbaar niet-verwante ziekten – in de hoop de oorzaken aan te pakken, en niet alleen de symptomen.
Het is een hele klus. Dat vriendelijke vuur verwoest de zenuwen bij multiple sclerose, ontsteekt de gewrichten bij reumatoïde artritis, droogt de ogen en mond uit bij de ziekte van Sjögren, vernietigt de insulineproductie bij diabetes type 1, verzwakt de spieren bij myositis en myasthenia gravis – en bij lupus kan het het hele lichaam verwoesten.
De lijst gaat maar door: een nieuwe telling van de National Institutes of Health leverde 140 auto-immuunziekten op, waarvan vele zeldzaam zijn, maar in totaal een belangrijke oorzaak van chronische ziekten zijn die vaak onzichtbaar zijn.
“Je ziet er normaal uit. Mensen zien je en denken niet dat je deze vreselijke ziekte hebt”, zegt Wilson, 43, die haar ziekte in evenwicht brengt met vrijwilligerswerk om het publiek en zelfs artsen voor te lichten over het leven met lupus.
Hoewel er nog enorm veel te leren valt, durven sommige specialisten zich door de recente stappen af te vragen of er misschien manieren komen om ten minste enkele van deze ziekten te genezen of te voorkomen.
In tientallen klinische onderzoeken maken wetenschappers gebruik van enkele van de eigen immuuncellen van patiënten om eigenzinnige cellen uit te roeien die lupus en een groeiende lijst van andere ziekten voeden. Het heet CAR-T-therapie en de eerste resultaten met deze ‘levende medicijnen’ zijn veelbelovend. De eerste lupuspatiënt werd in maart 2021 in Duitsland behandeld en verkeert nog steeds in een medicijnvrije remissie, zeiden de onderzoekers vorige maand.
En een medicijn met de naam teplizumab kan het begin van type 1-diabetessymptomen vertragen bij mensen die voorbestemd zijn ziek te worden, waardoor het enige tijd duurt voordat ze insuline nodig hebben. Onder verwijzing naar dit “prikkelende bewijsmateriaal” dringt het nieuwe vijfjarenplan voor auto-immuunonderzoek van de NIH – als het gefinancierd wordt – aan op het nastreven van vergelijkbare mogelijkheden om in te grijpen bij andere sluimerende ziekten.
“Dit is waarschijnlijk de meest opwindende tijd die we ooit hebben meegemaakt in de auto-immuniteit”, zegt Dr. Amit Saxena, een reumatoloog bij NYU Langone Health.
Binnen baan
Je immuunsysteem heeft meerdere overlappende manieren om bacteriën, virussen of andere slechte actoren te detecteren en aan te vallen. Dat omvat onder meer het leren van sleutelfiguren – T-cellen en antilichaamproducerende B-cellen – hoe ze onderscheid kunnen maken tussen wat vreemd is en wat ‘jij’ is.
Het is een delicate evenwichtsoefening, vooral als je bedenkt dat ziektekiemen soms eigenschappen kunnen aanpassen die lijken op menselijke moleculen, zodat ze de immuunafweer kunnen verwarren en voorbij kunnen sluipen. En hoewel het immuunsysteem ingebouwde beveiligingen heeft om cellen die zich misdragen in te dammen, treden auto-immuunziekten op als het systeem uit balans raakt.
Talrijke genen die betrokken zijn bij verschillende immuunfuncties kunnen mensen vatbaar maken voor veel voorkomende auto-immuunziekten. Dat betekent dat als één gezinslid ziek is, anderen een verhoogd risico lopen. Dergelijke genen kunnen varianten omvatten die ooit onze voorouders beschermden tegen bedreigingen van lang geleden, waaronder de Zwarte Dood, maar die zich vandaag de dag kunnen vertalen in een hyperactief immuunsysteem.
Maar “genen zijn niet alles”, zegt dr. Mariana Kaplan van het National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases van de NIH.
Uit onderzoek blijkt dat als een identieke tweeling een auto-immuunziekte krijgt, het niet gegarandeerd is dat de ander ook ziek wordt. Niet-genetische factoren die een immuunrespons uitlokken spelen een grote rol, zoals infecties, bepaalde medicijnen, roken, verontreinigende stoffen. Bij lupus is zelfs een ernstige zonnebrand verdacht.
“Op een gegeven moment is er een tweede of derde treffer en zegt het immuunsysteem: ‘Dat is het, ik kan deze beledigingen niet meer aan’”, zegt Kaplan, die leiding geeft aan systemisch auto-immuniteitsonderzoek.
En vrouwen hebben meer kans op auto-immuunziekten dan mannen, misschien vanwege oestrogeen of hun extra X-chromosoom. Dat is vooral duidelijk bij lupus; vrouwen zijn verantwoordelijk voor 90% van de gevallen, vaak jongeren zoals Wilson.
Flauwvallen en huiduitslag over het hele lichaam begonnen toen ze in de twintig was en werden erger tijdens twee zwangerschappen. Met jongeren op sleeptouw bezocht ze verschillende artsen voor koorts, zwellingen, gewrichts- en rugpijn tot dat noodlottige eerstehulpbezoek toen ze om een urinetest vroeg.
Maanden van slopende behandeling hebben haar nieren gered. Maar ruim tien jaar later leeft de vrouw uit Littleton, Massachusetts nog steeds met dagelijkse pijn door lupus. Diepe vermoeidheid en hersenmist – moeite met concentreren, kortetermijnherinneringen, multitasken – komen en gaan.
Therapieën zijn de afgelopen jaren verbeterd, van hoge doses steroïden en medicijnen die het immuunsysteem in grote lijnen onderdrukken, tot aanvullende opties die zich op specifieke moleculen richten. Wilson krijgt maandelijks een op lupus gerichte IV-behandeling en neemt dagelijks ongeveer zes medicijnen om haar overactieve immuunsysteem en de daarmee samenhangende symptomen te kalmeren.
Erger nog zijn de zogenaamde uitbarstingen, waarbij de symptomen abrupt en duidelijk verergeren. Voor Wilson brengen ze plotselinge hoge koorts met zich mee, benen die te gezwollen zijn om te lopen, intensere pijn, die dagen tot een week aanhoudt. Ze hebben invloed op haar baan in een medisch laboratorium en de tijd die ze doorbrengt met haar man, tienerzoon en universiteitsdochter.
‘Het is geen slecht leven, het is gewoon een slechte dag’, zegt ze tegen zichzelf om er doorheen te komen.
Kaplan, de NIH-wetenschapper, heeft een biologische verklaring voor het dagelijkse werk: dezelfde ontstekingseiwitten die pijn en vermoeidheid veroorzaken tijdens verkoudheid of griep, stromen voortdurend door de lichamen van patiënten met systemische auto-immuunziekten zoals lupus.
Op jacht naar de grondoorzaken
“Dit zijn mijn baby’s”, zei Dr. Justin Kwong, een onderzoeksmedewerker in Kaplan’s laboratorium bij NIH, terwijl hij de cellen zorgvuldig onderzoekt in een incubator.
Kwong voert iets uit dat zo lastig is dat het in veel laboratoria niet wordt gedaan: hij kweekt batches neutrofielen, de meest voorkomende witte bloedcellen in het lichaam.
Het zijn eerstehulpverleners die zich naar de plaats van een verwonding of infectie haasten, en Kaplan vermoedt dat ze tot de eerste immuuncellen behoren die amok maken en bepaalde auto-immuunziekten veroorzaken.
Hoe? Sommige soorten neutrofielen spuwen hun binnenkant uit en vormen kleverige spinnenwebachtige structuren die ziektekiemen vangen en doden. De neutrofielen sterven daarbij af.
Maar patiënten met lupus en enkele andere ziekten herbergen abnormale neutrofielen die te veel vliezen vormen, zei Kaplan. Haar team onderzoekt of andere immuunafweermechanismen het resulterende puin ten onrechte als vreemd beschouwen, wat een kettingreactie veroorzaakt.
“Wij denken dat dit een fundamenteel eerste proces is”, zei Kaplan. “We proberen te achterhalen waarom het gebeurt, waarom het vaker bij vrouwen gebeurt, en kunnen we strategieën bedenken om dit te stoppen zonder de manier waarop we ons tegen infecties verdedigen te schaden.”
Nog een gemeenschappelijk kenmerk: patiënten met een aantal auto-immuunziekten, vooral vrouwen, krijgen vaak op ongewoon jonge leeftijd last van hartaanvallen en beroertes. Uit Kaplans onderzoek blijkt dat de toepasselijk genaamde NETS (neutrofiele extracellulaire vallen) van cruciaal belang kunnen zijn – door de bloedvaten te beschadigen en verharde slagaders aan te moedigen die doorgaans bij oudere mensen voorkomen.
Maar neutrofielen leven niet lang buiten het lichaam en het testen van volwassen neutrofielen uit het bloed van lupuspatiënten zal niet uitwijzen hoe ze verkeerd zijn gegaan – iets wat de baby-neutrofielen van Kwong kunnen helpen.
Patiëntverschillen uit elkaar halen
Wat het ook uitlokt, lupus heeft verbijsterend gevarieerde symptomen en behandelingen die sommige patiënten symptoomvrij kunnen houden, maar andere niet.
Dat suggereert dat “lupus geen enkele ziekte is”, zei Kaplan. “Wat wij lupus noemen vertegenwoordigt waarschijnlijk veel verschillende aandoeningen die een aantal gemeenschappelijke factoren hebben.”
Hoe lupus moet worden gesubtypeerd, is niet duidelijk. Maar een andere ziekte, reumatoïde artritis, kan aanwijzingen bieden. Misschien het best te herkennen aan pijnlijk misvormde vingers, kan RA elk gewricht en zelfs sommige organen aanvallen, en soms littekens op de longen veroorzaken.
Net als bij lupus is de behandeling van RA een kwestie van vallen en opstaan en wetenschappers onderzoeken verschillende onderliggende factoren om uit te leggen waarom. In één onderzoek gebruikte een internationaal team kleine monsters van het gewrichtsweefsel van patiënten om zes inflammatoire subtypes van RA te identificeren op basis van celpatronen, hoe ze clusterden en hun activiteit.
Het “veranderde de manier waarop we over de ziekte denken”, zegt Harris Perlman, hoofd reumatologie van de Northwestern University, een van de coauteurs. Nu vergelijken onderzoekers cellen in gewrichtsweefsel voor en nadat patiënten met een nieuw medicijn zijn begonnen om te zien of ze de behandelingskeuzes kunnen helpen begeleiden, zei hij.
Leven met lupus
Wilson leerde buitenshuis zonnebrandcrème en een grote hoed te dragen en haar energie te rantsoeneren in de hoop fakkels te vermijden. Toen haar kinderen oud genoeg waren om naar school te gaan, keerde zij ook terug en behaalde diploma’s die leidden tot laboratoriumonderzoek en banen in de datawetenschap – en een beter begrip van haar eigen ziekte en de behandelingen ervan.
Op een dag vroeg haar toenmalige reumatoloog of ze de vragen van enkele geneeskundestudenten wilde beantwoorden. Wilson herinnert zich dat velen wel wisten ‘hoe lupus er in een leerboek uitziet’, maar niet het perspectief van de patiënt.
‘Ik realiseerde me, mijn god, dat ik hierover moet gaan praten.’
Hoe dat er nu uitziet: Op een avond afgelopen februari bruiste Wilson van zenuwen en opwinding toen hij eindelijk enkele leden van haar online lupus-steungroep ontmoette. Op de UMass Chan Medical School begroette Wilson de twee vrouwen en twee mannen met knuffels. Ze deelden symptomen en behandelingen – en treurige verhalen van goedbedoelende familieleden die hen aanspoorden om gewoon meer te slapen om de lupusvermoeidheid te bestrijden die rust niet kan overwinnen.
Een maand later reisde Wilson naar Washington voor een bijeenkomst georganiseerd door de Lupus Research Alliance, waar ze er bij wetenschappers en onderzoekers van farmaceutische bedrijven op aandrong gehoor te geven aan de rapporten van patiënten over veranderingen in hun dagelijks leven, bijvoorbeeld of een nieuwe therapie hersenmist helpt.
Medicijnstudies die fysieke symptomen en bloedmarkers meten, geven ‘slechts de helft van het verhaal weer’, zei ze. “Als een behandeling mij in staat stelt helder te denken, deel te nemen aan mijn leven, de persoon te zijn waarvan ik weet dat ik onder dit alles ben, dan is dat net zo belangrijk als het verminderen van ontstekingen.”
Hoewel haar arts nog geen experimentele behandelingen aanbeveelt, heeft Wilson zich onlangs aangesloten bij de Lupus Landmark Study, die biologische monsters van 3.500 patiënten zal volgen om ziektevariaties beter te begrijpen. Elke keer als er een vuurpijl inslaat, prikt Wilson in haar vinger om een bloedmonster te delen.
“Het is belangrijk voor mij om ook een stem voor patiënten te zijn, omdat ik aan mezelf denk en aan hoe eenzaam ik was in het allereerste begin”, zei Wilson. Lange tijd: “Ik wilde er nooit over praten. Vooral mijn kinderen wilde ik dat ze wisten dat alles goed met me zou komen. En dus doe je je make-up op, je lippenstift en je drie tinten oogcorrector en ga maar door.”